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Antibióticos 2000 Kenneth Todar. Universidad de Wisconsin-Madison agentes quimioterapéuticos. agentes antimicrobianos de origen sintético útil en el tratamiento de la enfermedad microbiana o viral. Ejemplos: sulfonilamides, isoniazida, etambutol, AZT, cloranfenicol. Tenga en cuenta que la definición microbiólogos de un agente quimioterapéutico requiere que el agente se utiliza para fines antimicrobianos y por lo tanto excluye agentes sintéticos utilizados para la terapia contra enfermedades que no son de origen microbiano. Antibióticos. agentes antimicrobianos producidos por microorganismos que matan o inhiben otros microorganismos. Esta es la definición microbiólogos. Una definición más amplia de un antibiótico incluye cualquier sustancia química de origen natural (de cualquier tipo de célula) que tiene el efecto de matar o inhibir el crecimiento de otros tipos de células. Como la mayoría de los antibióticos clínicamente útiles son producidos por microorganismos y se utilizan para matar o inhibir bacterias infecciosas, vamos a seguir la definición clásica. Los antibióticos son moléculas de bajo peso molecular (no proteicos) producidos como metabolitos secundarios, principalmente por microorganismos que viven en el suelo. La mayoría de estos microorganismos forman algún tipo de una espora u otra célula inactiva, y no se piensa que es algún tipo de relación (además temporal) entre la producción de antibióticos y los procesos de esporulación. Entre los moldes, los productores de antibióticos notables son Penicillium y Cephalosporium. que son la principal fuente de los antibióticos beta-lactámicos (penicilina y sus parientes). En las bacterias, las especies de actinomicetos, en particular Streptomyces, producen una variedad de tipos de antibióticos, incluyendo los aminoglucósidos (por ejemplo estreptomicina), macrólidos (por ejemplo eritromicina), y las tetraciclinas. Endosporas que forman especies de Bacillus producen antibióticos polipeptídicos tales como la polimixina y bacitracina. La siguiente tabla (Tabla 4) es un resumen de las clases de antibióticos y sus propiedades, incluyendo sus fuentes biológicas. Tabla 4. Las clases de antibióticos y sus propiedades Spectrum (eficaz contra) beta-lactámicos (penicilinas y cefalosporinas) Penicilina G, notatum cefalotina Penicillium y Cephalosporium especies inhibe pasos en la pared celular (peptidoglicano) síntesis y ensamblaje mureína Gram-positivas y Gram-negativas bacterias Inhibe pasos en la pared celular (peptidoglicano) síntesis y ensamblaje mureína Clavamox es el ácido clavulánico, más amoxicilina Gram-positivas y Gram-negativas inhibe la traducción (síntesis de proteínas) agentes antimicrobianos utilizados en el tratamiento de enfermedades infecciosas la era moderna de la quimioterapia antimicrobiana se inició en 1929 con flamencos descubrimiento de la penicilina potente sustancia bactericida, y el descubrimiento en 1935 Domagks de productos químicos sintéticos (sulfonamidas) con una amplia actividad antimicrobiana. A principios de 1940, impulsado en parte por la necesidad de agentes antibacterianos en la Segunda Guerra Mundial, se aisló la penicilina, se purifica y se inyectan en animales experimentales, donde se encontró que no sólo curar las infecciones, sino también de poseer muy baja toxicidad para los animales. Este hecho hizo pasar a ser la edad de la quimioterapia a los antibióticos y una intensa búsqueda de agentes antimicrobianos similares de baja toxicidad para los animales que podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades infecciosas. El aislamiento rápido de la estreptomicina, cloranfenicol y tetraciclina pronto siguió, y por la década de 1950, estos y varios otros antibióticos estaban en uso clínico. La propiedad más importante de un agente antimicrobiano clínicamente útil, sobre todo desde el punto de vista de los pacientes, es su toxicidad selectiva. es decir, que el agente actúa de alguna manera que inhibe o mata patógenos bacterianos, pero tiene poco o ningún efecto tóxico en el animal de tomar el medicamento Esto implica que los procesos bioquímicos en las bacterias son de alguna manera diferentes a las de las células animales, y que la ventaja de esta diferencia puede ser tomado en la quimioterapia. Los antibióticos pueden tener un biocida (matar) el efecto o un efecto estático (inhibitoria) en una gama de microbios. La gama de bacterias u otros microorganismos que son afectadas por un cierto antibiótico se se expresa como su espectro de acción. Los antibióticos eficaces contra procariotas que matan o inhiben una amplia gama de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas se dice que son de amplio espectro. Si es efectiva principalmente contra bacterias Gram-positivas o Gram-negativas, son espectro estrecho. Si es eficaz contra un único organismo o enfermedad, se hace referencia a espectro limitado. Tipos de agentes antimicrobianos y sus modos primarios de inhibidores de la síntesis de la pared celular inhibidores de la síntesis de la pared celular de acción generalmente inhiben algún paso en la síntesis de peptidoglicano bacteriano. Generalmente ejercen su toxicidad selectiva contra las eubacterias, porque las células humanas carecen de paredes celulares. los antibióticos betalactámicos Químicamente, estos antibióticos contienen un anillo betalactámico 4-miembros. Son los productos de los dos grupos de moldes de hongos, Penicillium y Cephalosporium, y son correspondientemente representados por las penicilinas y cefalosporinas. Los antibióticos beta lactámicos inhiben el último paso en la síntesis de peptidoglicano, la reticulación final entre entre cadenas laterales peptídicas, mediadas por enzimas bacterianas carboxipeptidasa y transpeptidasa. lactámicos beta son normalmente bactericida y requieren que las células estar creciendo activamente con el fin de ejercer su toxicidad. penicilinas naturales. como la penicilina G o penicilina V. son producidos por fermentación de Penicillium chrysogenum. Son eficaces contra estreptococos, gonococo y Staphylococcus, excepto donde se ha desarrollado resistencia. Se consideran espectro estrecho, ya que no son efectivos contra bacilos gramnegativos. penicilinas semisintéticas aparecieron por primera vez en 1959. Un molde produce la parte principal OIF la molécula (ácido 6-aminopenicilánico) que puede ser modificado químicamente por la adición de Shains secundarios. Muchos de estos compuestos se han desarrollado para tener distintos beneficios o ventajas con respecto a la penicilina G, como el aumento espectro de actividad (eficacia contra bacilos gramnegativos), resistencia a la penicilinasa, la eficacia cuando se administran por vía oral, etc. amoxicilina y ampicilina han ampliado el espectro contra gramnegativos y son eficaces por vía oral a la meticilina se penicilinasa-resistente. El ácido clavulánico es un producto químico añadido a veces a una preparación penicilina semisintética. Por lo tanto, amoxicilina más ácido clavulánico es Clavamox o Augmentin. El clavulanato no es un agente antimicrobiano. Inhibe las enzimas beta lactamasa y ha dado vida extendida de penicilinasa-sensibles beta lactámicos. Aunque no tóxico, penicilinas ocasionalmente causan la muerte cuando se administra a personas que son alérgicas a ellos. En los EE. UU. hay 300 - 500 muertes al año debido a la alergia a la penicilina. En las personas alérgicas la molécula beta lactámicos se une a una proteína de suero que inicia una respuesta inflamatoria mediada por IgE. Cephalolsporins son los antibióticos betalactámicos con un modo de acción similar a las penicilinas que son producidos por especies de Cephalosporium. El tener una baja toxicidad y un espectro algo más amplio que las penicilinas naturales. A menudo se utilizan como sustitutos de penicilina, contra las bacterias Gram-negativas, y en la profilaxis quirúrgica. Están sujetos a la degradación por algunos beta-lactamasas bacterianas, pero tienden a ser resistentes a beta-lactamasas de S. aureus. La bacitracina es un antibiótico polipéptido producido por especies de Bacillus. Se evita el crecimiento de la pared celular mediante la inhibición de la liberación de las subunidades muropeptide de peptidoglicano de la molécula portadora de lípidos que lleva la subunidad a la parte exterior de la síntesis de ácidos teicoicos de la membrana, lo que requiere el mismo soporte, también se inhibe. Bacitracina tiene una alta toxicidad que impide su uso sistémico. Está presente en muchas preparaciones antibióticas tópicas, y puesto que no es absorbido por el intestino, se le da para esterilizar el intestino antes de la cirugía. inhibidores de la membrana de la célula desorganizan la estructura o inhiben la función de las membranas bacterianas. La integridad de las membranas citoplásmicas y exterior es de vital importancia para las bacterias, y compuestos que desorganizan las membranas rápidamente matar las células. Sin embargo, debido a las similitudes en los fosfolípidos de las membranas de eubacterias y eucariotas, esta acción es rara vez lo suficientemente específica para permitir que estos compuestos son utilizados por vía sistémica. El único antibiótico antibacteriano de importancia clínica que actúa por este mecanismo es polimixina. producida por Bacillus polymyxis. La polimixina es efectivo principalmente contra bacterias Gram-negativas y por lo general se limita a uso tópico. Polimixinas se unen a la membrana de fosfolípidos y de ese modo interferir con la función de la membrana. Polimixina en ocasiones se da para infecciones del tracto urinario causadas por Pseudomonas que se gentamicina, tobramicina carbenicilina y resistentes. El equilibrio entre la eficacia y los daños en los riñones y otros órganos se acerca peligrosamente, y el medicamento sólo debe administrarse bajo estrecha supervisión en el hospital. inhibidores de la síntesis de proteínas terapéuticamente Muchos antibióticos útiles deben su acción a la inhibición de algún paso en el complejo proceso de la traducción. Su ataque es siempre en uno de los eventos que ocurren en el ribosoma y en lugar de la etapa de activación de aminoácidos o de unión a un tRNA particular. La mayoría tienen una afinidad o especificidad de 70S (en oposición a 80S) ribosomas, y que logran su toxicidad selectiva de esta manera. Los antibióticos más importantes con este modo de acción son las tetraciclinas. cloranfenicol. los macrólidos (por ejemplo eritromicina) y los aminoglucósidos (por ejemplo estreptomicina). Los aminoglucósidos son productos de especies de Streptomyces y están representados por la estreptomicina, kanamicina, tobramicina y gentamicina. Estos antibióticos ejercen su actividad mediante la unión a los ribosomas bacterianos y la prevención de la iniciación de la síntesis de proteínas. Los aminoglucósidos se han usado contra una amplia variedad de infecciones bacterianas causadas por bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. La estreptomicina se ha utilizado ampliamente como un fármaco principal en el tratamiento de la tuberculosis. La gentamicina es activa contra muchas cepas de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, incluyendo algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa. Kanamicina (un complejo de tres antibióticos, A, B y C) se activa a bajas concentraciones contra muchas bacterias Gram-positivas, incluyendo los estafilococos resistentes a la penicilina. Gentamicina y tobramicina son pilares para el tratamiento de infecciones por Pseudomonas. Un efecto secundario desafortunado de los aminoglucósidos ha tendido a restringir su uso: el uso prolongado Se sabe que la alteración de la función renal y causar daño a los nervios auditivos que conducen a la sordera. Las tetraciclinas se componen de ocho antibióticos relacionados que son todos los productos naturales de Streptomyces. aunque algunos se pueden producir ahora semisintéticamente. Tetraciclina. clortetraciclina y la doxiciclina son los más conocidos. Las tetraciclinas son antibióticos de amplio espectro con una amplia gama de actividad contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. Las tetraciclinas actúan mediante el bloqueo de la unión de la aminoacil tRNA al sitio A en el ribosoma. Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas en aislados 70 y 80 años (los ribosomas eucariotas), y en ambos casos, su efecto es en la pequeña subunidad ribosomal. Sin embargo, la mayoría de las bacterias poseen un sistema de transporte activo para la tetraciclina que permitirá la acumulación intracelular de los antibióticos a concentraciones 50 veces tan grande como la del medio. Esto mejora en gran medida su eficacia antibacteriana y es responsable de su especificidad de acción, ya que una concentración eficaz no se puede acumular en las células animales. Así, un nivel en sangre de tetraciclina que es inofensivo para los tejidos animales puede detener la síntesis de proteínas en las bacterias invasoras. Las tetraciclinas tienen unos efectos secundarios muy baja toxicidad y mínimas cuando es tomada por los animales. La combinación de su espectro y baja toxicidad amplio ha llevado a su uso excesivo y mal uso por la comunidad médica y el desarrollo de toda la extensión de la resistencia ha reducido su eficacia. Sin embargo, las tetraciclinas todavía tienen algunos usos importantes, tales como en el tratamiento de la enfermedad de Lyme. El cloranfenicol tiene un amplio espectro de actividad, sino que ejerce un efecto bacteriostático. Es eficaz contra los parásitos intracelulares tales como las rickettsias. Por desgracia, la anemia aplásica, que se relaciona con la dosis se desarrolla en una pequeña proporción (1 / 50.000) de los pacientes. El cloranfenicol fue descubierto originalmente y se purificó a partir de la fermentación de un Streptomyces. pero en la actualidad es producida enteramente por síntesis química. El cloranfenicol inhibe la peptidil transferasa bacteriana enzima impidiendo de este modo el crecimiento de la cadena de polipéptido durante la síntesis de proteínas. El cloranfenicol es completamente selectiva para los ribosomas 70S y no afecta 80S ribosomas. Su desafortunada toxicidad para la pequeña proporción de pacientes que reciben no es de ninguna manera relacionada con su efecto sobre la síntesis de proteínas bacterianas. Sin embargo, desde mitocondrias probablemente se originó a partir de células procariotas y tienen ribosomas 70S, están sujetos a la inhibición por algunos de los inhibidores de la síntesis de proteínas, incluyendo cloranfenicol. Esto probablemente explica la toxicidad de cloranfenicol. Las células eucariotas con más probabilidades de ser inhibida por cloranfenicol son aquellos sometidos a la multiplicación rápida, de ese modo sintetizar rápidamente mitocondrias. Tales células incluyen las células formadoras de sangre de la médula ósea, la inhibición de la cual podría presentar anemia aplástica como. Cloranfenicol fue una vez un antibiótico altamente prescrito y un número de muertes por anemia se produjeron antes de su uso fue restringido. Ahora rara vez se utiliza en la medicina humana, excepto en situaciones que amenazan la vida (por ejemplo, la fiebre tifoidea). Los macrólidos son una familia de antibióticos cuyas estructuras contienen grandes anillos de lactona unidos a través de enlaces glicósido con amino azúcares. Los miembros más importantes del grupo son la eritromicina y oleandomicina. La eritromicina es activa frente a bacterias Gram-positivas más, Neisseria, Legionella y Haemophilus, pero no contra las enterobacterias. Los macrólidos inhiben la síntesis de proteínas bacterianas mediante su unión a la subunidad ribosomal 50S. Encuadernación alargamiento inhibe de la proteína por peptidil transferasa o impide la translocación del ribosoma o ambos. Los macrólidos son bacteriostáticos para la mayoría de bacterias pero son cidal de unas pocas bacterias Gram-positivas. Efectos en Nucleic Acids Algunos agentes quimioterapéuticos afectan a la síntesis de ADN o ARN, o pueden unirse al ADN o ARN para que sus mensajes no pueden ser leídos. Cualquiera de los casos, por supuesto, puede bloquear el crecimiento de células. La mayoría de estos fármacos son no selectiva, sin embargo, y afectar a las células animales y células bacterianas por igual y por lo tanto no tienen aplicación terapéutica. Dos inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos que tienen actividad selectiva contra procariotas y alguna utilidad médica son el ácido nalidíxico y rifamicinas. ácido nalidíxico es un agente quimioterapéutico sintético que tiene actividad principalmente contra las bacterias Gram-negativas. El ácido nalidíxico pertenece a un grupo de compuestos llamados quinolonas. El ácido nalidíxico es un agente bactericida que se une a la enzima ADN girasa (topoisomerasa), que es esencial para la replicación del ADN y permite supercoils estar relajado y reformados. La unión del fármaco inhibe la actividad de la ADN girasa. Algunas quinolonas penetran macrófagos y neutrófilos mejor que la mayoría de los antibióticos y son por tanto útiles en el tratamiento de infecciones causadas por parásitos intracelulares. Sin embargo, el principal uso de ácido nalidíxico es en el tratamiento de infecciones del tracto urinario inferior (ITU). El compuesto es inusual, ya que es eficaz contra varios tipos de bacterias Gram-negativas tales como E. coli, Enterobacter aerogenes, especies de K. pneumoniae y Proteus que son causas comunes de la infección del tracto urinario. No suele ser eficaz contra Pseudomonas aeruginosa y bacterias Gram-positivas son resistentes. Las rifamicinas son también los productos de Streptomyces. La rifampicina es un derivado semisintético de la rifamicina que es activo frente a bacterias Gram-positivas (incluyendo Mycobacterium tuberculosis) y algunas bacterias Gram-negativas. Rifampicina actúa muy específicamente en eubacterial ARN polimerasa y es inactiva hacia RNA polimerasa a partir de células animales o hacia la ADN polimerasa. Los antibióticos se une a la subunidad beta de la polimerasa y aparentemente bloquea la entrada del primer nucleótido que es necesario activar la polimerasa, bloqueando de este modo la síntesis de ARNm. Se ha encontrado que tienen un mayor efecto bactericida contra. tuberculosis M que otros medicamentos contra la tuberculosis, y se ha sustituido en gran medida la isoniazida como uno de los fármacos de primera línea que se utilizan para tratar la enfermedad, sobre todo cuando se indica la resistencia a la isoniazida. Es eficaz por vía oral y penetra bien en el líquido cefalorraquídeo y es por lo tanto útiles para el tratamiento de meningitis tuberculosis y meningitis causada por Neisseria meningitidis. Los inhibidores competitivos Los inhibidores competitivos son en su mayoría todos los agentes quimioterapéuticos sintéticos. La mayoría son análogos de factor de crecimiento que son estructuralmente similares a un factor de crecimiento bacteriano, pero que no cumplen su función metabólica en la célula. Algunos son bacteriostáticos y algunos son bactericidas. Sulfonamidas fueron introducidos como agentes quimioterapéuticos por Domagk en 1935, que puso de manifiesto que uno de estos compuestos (Prontosil) tuvieron el efecto de curar ratones con infecciones causadas por estreptococos beta-hemolíticos. Las modificaciones químicas de la sulfanilamida compuesto dieron compuestos con actividad antibacteriana aún mayor y más amplia. Las sulfonamidas resultantes tienen actividad antibacteriana muy similares, pero difieren ampliamente en sus acciones farmacológicas. Las bacterias que casi siempre son sensibles a las sulfonamidas incluyen Streptococcus pneumoniae, estreptococos beta-hemolíticos y E. coli. Las sulfonamidas han sido extremadamente útil en el tratamiento de la infección del tracto urinario sin complicaciones causadas por E. coli, y en el tratamiento de la meningitis meningocócica (porque cruzan la barrera sangre-cerebro). Las sulfonamidas (por ejemplo Gantrisin) y trimetoprim son inhibidores de las enzimas bacterianas necesarias para la síntesis de ácido tetrahydofolic (THF), la forma de vitamina de ácido fólico esencial para reacciones de transferencia de 1-carbono. Las sulfonamidas son estructuralmente similares a ácido para aminobenzoico (PABA), el sustrato para la primera enzima de la vía THF, y que inhiben de forma competitiva que paso. El trimetoprim es estructuralmente similar a la dihidrofolato (DHF) y competitivamente inhibe el segundo paso en la síntesis de THF mediada por la reductasa DH. Las células animales no sintetizan su propio ácido fólico pero la obtienen de una manera preformada como una vitamina. Puesto que los animales no producen ácido fólico, que no se ven afectados por estos fármacos, que logran su toxicidad selectiva para las bacterias sobre esta base. Tres agentes quimioterapéuticos sintéticos adicionales se han utilizado en el tratamiento de la tuberculosis: isoniazida (INH). ácido paraaminosalicílico (PAS). y etambutol. La estrategia habitual en el tratamiento de la tuberculosis ha sido administrar un único antibiótico (estreptomicina históricamente, pero ahora, más comúnmente, se da rifampicina) en combinación con INH y etambutol. Dado que el bacilo de la tuberculosis se desarrolla rápidamente resistencia al antibiótico, etambutol y INH se dan para prevenir consecuencia de una cepa resistente. También debe señalarse que el bacilo de la tuberculosis se desarrolla rápidamente resistencia a etambutol y INH si cualquiera de los fármacos se utiliza solo. El etambutol inhibe la incorporación de ácidos micólicos en la pared celular micobacteriana. La isoniazida se ha informado que inhiben la síntesis de ácidos micólicos en micobacterias y puesto que es un análogo de piridoxina (vitamina B6), puede inhibir la piridoxina reacciones catalizadas también. La isoniazida es activada por una enzima peroxidasa de micobacterias y destruye varios objetivos en la célula. PAS es un anti-folato. PAS fue una vez un medicamento contra la tuberculosis primaria, pero ahora se trata de un agente secundario, habiendo sido sustituido en gran medida por etambutol.